“我們正在一邊飛行一邊造飛機(jī)。”在日前召開(kāi)的一場(chǎng)新冠病毒疫苗研討會(huì)上，美國(guó)梅奧診所疫苗研究部主任、《疫苗》周刊主編格雷戈里·波倫如此形容研發(fā)新冠病毒疫苗的急迫性與高風(fēng)險(xiǎn)。
隨著疫情在全球持續(xù)擴(kuò)散，人們對(duì)有效疫苗更加翹首以盼。然而，不管需求多么迫切，出于安全考慮，新冠病毒疫苗研發(fā)還是“不得不慢”，不能跨越疫苗設(shè)計(jì)與生產(chǎn)的科學(xué)流程。
疫苗研發(fā)要“有的放矢”
自疫苗的早期雛形“牛痘接種術(shù)”在18世紀(jì)誕生起，疫苗就成為人類(lèi)與病毒斗爭(zhēng)的堅(jiān)實(shí)“保護(hù)盾”。天花、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、乙肝等曾肆虐全球的傳染病，都通過(guò)疫苗接種得到了有效控制。
不過(guò)，疫苗研發(fā)卻是一項(xiàng)耗時(shí)久、高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的工作，需經(jīng)歷前期設(shè)計(jì)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和總計(jì)三期臨床試驗(yàn)。根據(jù)病毒種類(lèi)和采用技術(shù)路徑不同，一般短則三五年，長(zhǎng)則十幾年才能上市。世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞2月表示，新冠病毒疫苗有望18個(gè)月內(nèi)“準(zhǔn)備好”。這已是相當(dāng)快的速度了。
研發(fā)疫苗首先要對(duì)病毒本身足夠了解，才能“有的放矢”。盡管目前我們對(duì)新冠病毒還缺乏全面認(rèn)識(shí)，但科學(xué)家并非完全“從零開(kāi)始”，對(duì)其他冠狀病毒的研究經(jīng)驗(yàn)便是基礎(chǔ)。
“新冠病毒是過(guò)去18年里第三種通過(guò)動(dòng)物傳播而導(dǎo)致人類(lèi)大規(guī)模感染的冠狀病毒。有了應(yīng)對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）的經(jīng)驗(yàn)，我們建立了相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，積累了可利用的數(shù)據(jù)。這讓我們更快了解新冠病毒，得到病毒序列，其受體晶體結(jié)構(gòu)已被解析并確定為“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）”受體，我們也有在SARS基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出的候選疫苗。”波倫說(shuō)。
研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒主要通過(guò)病毒表面的刺突蛋白與人體ACE2受體結(jié)合感染人體。刺突蛋白就像一把“鑰匙”，而細(xì)胞上的ACE2受體則像一把“鎖”。只有鑰匙開(kāi)了鎖，病毒才能進(jìn)入細(xì)胞。所以目前開(kāi)發(fā)新冠病毒疫苗的主要目標(biāo)是阻止“鑰匙”打開(kāi)“鎖”，以防病毒感染細(xì)胞。
根據(jù)中國(guó)提供的病毒基因組序列，美國(guó)得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的研究人員利用冷凍電子顯微鏡重建了新冠病毒表面的刺突蛋白在原子尺度上的3D構(gòu)象。清華大學(xué)、西湖大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科研人員也解析出了刺突蛋白與ACE2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。這些研究都為確定疫苗主要靶點(diǎn)提供了基礎(chǔ)，有助于更精確找到阻礙“鑰匙開(kāi)鎖”的機(jī)制。
新技術(shù)安全性有待檢驗(yàn)
除了對(duì)病毒的了解有待加強(qiáng)，提高疫苗制備技術(shù)也頗具挑戰(zhàn)。我們可把疫苗視為一種經(jīng)滅活、減毒等手段“改造”的病毒或病毒部件。它可刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生針對(duì)病毒的保護(hù)性抗體和免疫記憶等，但不會(huì)讓人感染病毒。當(dāng)人體接受刺激后再次遭遇活病毒，早已經(jīng)過(guò)“演習(xí)”的免疫系統(tǒng)就可快速做出反應(yīng)，全殲病毒。
疫苗制備技術(shù)經(jīng)歷了多代“進(jìn)化”。最常見(jiàn)的疫苗是第一代的減毒活疫苗和滅活疫苗，制作方便，免疫效果好，但成分復(fù)雜，接種后有毒力恢復(fù)風(fēng)險(xiǎn)；第二代疫苗包括多糖疫苗、亞單位疫苗和多肽疫苗，成分單一，安全性高，但免疫效果相對(duì)較低；第三代疫苗則是以脫氧核糖核酸（DNA）疫苗和信使核糖核酸（mRNA）疫苗為代表的基因疫苗和基因工程載體疫苗。
譚德塞日前表示，目前全球有20多種新冠病毒疫苗正在研發(fā)。減毒活疫苗、亞單位疫苗和基因疫苗是當(dāng)前各機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)新冠病毒疫苗采用較多的技術(shù)路徑。
美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)莫德納公司日前生產(chǎn)出的首批用于臨床試驗(yàn)的新冠病毒疫苗就采用了第三代疫苗技術(shù)。該技術(shù)可利用mRNA誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)病原體中的蛋白質(zhì)做出反應(yīng)，但目前全球尚無(wú)完成臨床試驗(yàn)的成品mRNA疫苗問(wèn)世，安全性和有效性有待檢驗(yàn)。
疫苗研發(fā)有很多不容忽視的風(fēng)險(xiǎn)因素，如專(zhuān)家普遍關(guān)注“疾病增強(qiáng)”問(wèn)題，即疫苗可能導(dǎo)致接種人群對(duì)下一次感染或其他病毒感染更為敏感。另外，研究者還希望出臺(tái)衡量疫苗有效性的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，如能否在血液中找到反映抗體水平的生物標(biāo)志物等。
此外，疫苗研發(fā)出來(lái)后，能否規(guī)模化生產(chǎn)、保存和運(yùn)輸便利性等多種因素，也都直接影響人們最終接種上疫苗的“時(shí)間表”。
但如果新冠病毒成為一種季節(jié)性流行疾病，疫苗的開(kāi)發(fā)和推廣將成為最重要的防治措施。
“當(dāng)我們遇到這些新病毒時(shí)，特別是冠狀病毒，長(zhǎng)期的防控希望在于疫苗。換句話說(shuō)，要預(yù)防感染，而不只是依賴治療手段。”波倫說(shuō)，“冠狀病毒，尤其是（新冠病毒所屬的）β屬冠狀病毒，不會(huì)很快消失。”
